TBX5 बना हृदय के DNA का 'आर्किटेक्ट', कमी से बिगड़ता जीनोम संगठन

वॉशिंगटन डीसी: शोधकर्ताओं ने पाया है कि जन्मजात हृदय रोग से जुड़ा एक जीन हृदय कोशिका के डीएनए के वास्तुकार की तरह कार्य करता है। TBX5 की सिर्फ एक प्रति खो जाने से जीनोम की सावधानीपूर्वक मुड़ी हुई 3D संरचना बिगड़ सकती है, जिससे स्वस्थ हृदय के निर्माण के लिए आवश्यक जीन बाधित हो जाते हैं। इसका प्रभाव प्रत्येक कोशिका में अलग-अलग हो सकता है, जिससे यह समझने में मदद मिल सकती है कि समान उत्परिवर्तन वाले लोगों में अलग-अलग हृदय दोष क्यों विकसित होते हैं। यही गुप्त तंत्र अन्य जन्मजात विकारों में भी भूमिका निभा सकता है।

जन्मजात हृदय रोग है सबसे आम जन्मजात विकार

साइंस डेली वेबसाइट के अनुसार, जन्मजात हृदय रोग सबसे आम जन्मजात विकार है, जो प्रतिवर्ष जन्म लेने वाले लगभग 100 शिशुओं में से 1 को प्रभावित करता है। इस स्थिति के कई कारण हो सकते हैं, जिनमें TBX5 जीन में परिवर्तन शामिल हैं, जो हृदय के निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। कुछ मामलों में बच्चे के पास माता-पिता से विरासत में मिली दो स्वस्थ प्रतियों के बजाय TBX5 की केवल एक कार्यशील प्रति होती है वर्षों से शोधकर्ता यह समझने की कोशिश कर रहे हैं कि सिर्फ एक प्रति के कार्य को खोने से हृदय के विकास पर इतना बड़ा प्रभाव क्यों पड़ सकता है, जबकि दूसरी प्रति अभी भी काम कर रही है।

TBX5 की कमी से हृदय कोशिकाओं में DNA की 3D संरचना प्रभावित

ग्लैडस्टोन इंस्टीट्यूट के शोधकर्ताओं ने अब बताया है कि जीन गतिविधि को नियंत्रित करने के अलावा TBX5 की एक और महत्वपूर्ण भूमिका है। यह डीएनए को उस भौतिक त्रि-आयामी संरचना में व्यवस्थित करने में मदद करता है जिसकी हृदय कोशिकाओं को ठीक से काम करने के लिए आवश्यकता होती है। साइंस पत्रिका में प्रकाशित एक नए अध्ययन में वैज्ञानिकों ने पाया कि TBX5 की एक प्रति भी खो जाने से यह संरचना बाधित हो सकती है, जिससे हृदय कोशिकाओं के अंदर उपयोग किए जाने वाले कई अन्य जीनों का स्वरूप बदल जाता है।

TBX5 की एक प्रति की कमी से DNA की 3D संरचना बिगड़ने का खुलासा

ये निष्कर्ष आनुवंशिकी में एक लंबे समय से चले आ रहे प्रश्न के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रस्तुत करते हैं। कुछ जीनों की एक प्रति खो जाने से, जिसे हैप्लोइनसफिशिएंसी कहा जाता है, विकास के दौरान गंभीर समस्याएं क्यों हो सकती हैं। ग्लैडस्टोन इंस्टीट्यूट ऑफ कार्डियोवैस्कुलर डिजीज के निदेशक और अध्ययन के वरिष्ठ लेखक, डॉ. बेनोइट ब्रूनो कहते हैं, TBX5 उन जीनों के एक व्यापक वर्ग का सिर्फ एक उदाहरण है जो केवल एक प्रति खो जाने पर जन्म दोष उत्पन्न करते हैं। हमारे निष्कर्षों के बारे में रोमांचक बात यह है कि वे बताते हैं कि कई अलग-अलग जन्म दोष एक ही कारण से हो सकते हैं। कोशिका का त्रि-आयामी निर्देश पुस्तिका बस गलत तरीके से मुड़ जाती है।

TBX5 की कमी से DNA फोल्डिंग और हृदय कोशिकाओं के काम पर असर

ग्लैडस्टोन इंस्टीट्यूट ऑफ डेटा साइंस एंड बायोटेक्नोलॉजी की निदेशक और इस अध्ययन की दूसरी वरिष्ठ लेखिका, डॉ. केटी पोलार्ड कहती हैं, "हमने हजारों अलग-अलग कोशिकाओं से प्राप्त परिणामों का विश्लेषण करने के लिए विभिन्न कम्प्यूटेशनल मॉडल विकसित किए और उनका उपयोग किया। इससे हमें अंततः यह समझने में मदद मिली कि इस एक प्रोटीन के नष्ट होने से हृदय की डीएनए संरचना हर स्तर पर कैसे टूट जाती है। डीएनए फोल्डिंग कोशिकाओं को कार्य करने में कैसे मदद करती है

DNA की 3D संरचना हृदय कोशिकाओं में जीन को सक्रिय करने में निभाती है अहम भूमिका

डीएनए को कोशिका में समाहित करना एक अद्भुत उपलब्धि है। यह कुछ ऐसा ही है जैसे मीलों लंबी निर्देश पुस्तिका को एक पिन के सिरे में समेटना, लेकिन डीएनए को बेतरतीब ढंग से नहीं समाहित किया जाता। प्रत्येक प्रकार की कोशिका अपने आनुवंशिक पदार्थ को एक विशिष्ट त्रि-आयामी संरचना में मोड़ती है, जिससे हृदय कोशिका को मस्तिष्क कोशिका से अलग निर्देशों का समूह प्राप्त होता है। यह त्रि-आयामी संरचना कई परतों में व्यवस्थित होती है। इसमें बड़े भाग (जैसे पुस्तिका के अलग-अलग पन्ने), डोमेन (जैसे पैराग्राफ), और क्रोमेटिन लूप (जैसे किसी पृष्ठ को इस तरह मोड़ना कि दो दूर के वाक्य आपस में स्पर्श करें) शामिल होते हैं। ये लूप एन्हांसर नामक दूरस्थ आनुवंशिक स्विचों को विशिष्ट जीनों के साथ भौतिक संपर्क बनाने की अनुमति देते हैं। ये संपर्क कोशिकाओं को आवश्यक निर्देशों को सक्रिय करने में मदद करते हैं।

वैज्ञानिकों ने TBX5 और हृदय विकास में DNA की भूमिका के बीच संबंध का पता लगाया

वैज्ञानिकों को पहले से ही पता था कि TBX5 हृदय विकास के प्रमुख नियामकों में से एक है। यह प्रोटीन हृदय कोशिकाओं के विकास और कार्य के लिए आवश्यक कई जीनों को सक्रिय करने में मदद करता है। ब्रूनो की प्रयोगशाला के पूर्व के शोध से पता चला कि TBX5 की एक प्रति खोने से सैकड़ों अन्य हृदय-विशिष्ट जीनों के स्तर प्रभावित होते हैं। यह स्पष्ट नहीं था कि यह वास्तव में कैसे होता है। इसलिए शोधकर्ताओं ने यह निर्धारित करने का प्रयास किया कि क्या डीएनए की भौतिक तह हृदय कोशिकाओं के व्यवहार को प्रभावित करती है और क्या टीबीएक्स5 उस प्रक्रिया को नियंत्रित करने में मदद करता है।

शोधकर्ताओं ने उन्नत 3D मैपिंग से हृदय कोशिकाओं में TBX5 की भूमिका का अध्ययन किया

हृदय के 3डी जीनोम का मानचित्रण करने के लिए टीम ने कई उन्नत विधियों को संयोजित किया, जिससे वे यह जांच कर सके कि अलग-अलग कोशिकाएं टीबीएक्स5 की विभिन्न मात्राओं पर कैसे प्रतिक्रिया करती हैं। उन्होंने मानव स्टेम कोशिकाओं को हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं में परिवर्तित किया। कुछ कोशिकाएं स्वस्थ थीं, कुछ में टीबीएक्स5 की एक प्रति की कमी थी, और अन्य में दोनों प्रतियों की कमी थी। वैज्ञानिकों ने फिर डीएनए लूपों की अत्यंत सूक्ष्म जांच करने के लिए उच्च-रिज़ॉल्यूशन 3डी मानचित्रण का उपयोग किया। चूंकि प्रयोग में हजारों अलग-अलग कोशिकाओं से लाखों डेटा बिंदु प्राप्त हुए, इसलिए शोधकर्ताओं ने विशाल डेटासेट का विश्लेषण करने के लिए कम्प्यूटेशनल मॉडल पर भरोसा किया।

TBX5 को हृदय के 3D DNA का 'आर्किटेक्ट' बताया गया

साइंस डेली वेबसाइट द्वारा उद्धृत अध्ययन के पहले लेखक और पोलार्ड की प्रयोगशाला में पूर्व बायोइन्फॉर्मेटिक्स फेलो, डॉ. शुझेन कुआंग कहते हैं, हमारे द्वारा विकसित किए गए विशेष कम्प्यूटेशनल दृष्टिकोणों का उपयोग करके हम पहली बार यह देख पाए कि टीबीएक्स5 की कमी हृदय के 3डी डीएनए संगठन के पूर्ण पतन को कैसे प्रेरित करती है। आश्चर्यजनक रूप से हमने पाया कि जीनोम संगठन के हर स्तर पर यह विघटन होता है - कंपार्टमेंट, डोमेन और क्रोमेटिन लूप में। TBX5 हृदय डीएनए के वास्तुकार के रूप में कार्य करता है। जैसे-जैसे स्वस्थ स्टेम कोशिकाएं हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं में विकसित हुईं, शोधकर्ताओं ने जीनोम के संगठन में बड़े बदलाव देखे। कोशिकाओं के परिपक्व होने पर डीएनए के बड़े हिस्से सक्रिय और निष्क्रिय अवस्थाओं के बीच बदलते रहे। TBX5 इन संरचनात्मक परिवर्तनों के केंद्रीय आयोजक के रूप में उभरा। 

TBX5 को DNA के 'GPS' के रूप में पहचान मिली

शोधकर्ताओं ने पाया कि TBX5, कोहेसिन नामक आणविक मोटर के लिए GPS की तरह काम करता है। TBX5, कोहेसिन को DNA पर सही स्थानों तक निर्देशित करने में मदद करता है, जहां यह क्रोमेटिन लूप बनाता है जो जीनों को उनके एन्हांसरों से जोड़ता है। जब TBX5 का स्तर बहुत कम हो जाता है, तो ये लूप ठीक से नहीं बन पाते। DNA गलत तरीके से मुड़ जाता है और हृदय विकास में शामिल महत्वपूर्ण जीन आवश्यकता पड़ने पर सक्रिय नहीं हो पाते। अध्ययन की पहली लेखिका और ब्रूनो की प्रयोगशाला में पोस्टडॉक्टरल शोधकर्ता, डॉ. ज़ो ग्रांट कहती हैं, सबसे आश्चर्यजनक बात यह थी कि TBX5 की मात्रा कितनी मायने रखती है, जितना अधिक TBX5 हटाया जाता है, जीनोम संगठन के हर स्तर पर उतना ही अधिक व्यवधान उत्पन्न होता है।

TBX5 की आधी मात्रा भी बिगाड़ सकती है DNA की संरचना

परिणामों से पता चला कि TBX5 को उसकी सामान्य मात्रा से आधा करने से भी DNA की तह बाधित हो सकती है और हृदय संबंधी विकारों में सीधा योगदान हो सकता है। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि हृदय की सभी कोशिकाएं TBX5 की कमी पर एक समान प्रतिक्रिया नहीं देतीं। दो प्रमुख प्रकार की हृदय कोशिकाओं, अलिंद और निलय कोशिकाओं के बीच स्पष्ट अंतर दिखाई दिए। एक ही प्रकार की कोशिकाओं में भी भिन्नता देखी गई। ग्रांट कहते हैं, इससे यह समझने में मदद मिल सकती है कि एक ही उत्परिवर्तन वाले लोगों में हृदय संबंधी अलग-अलग दोष क्यों हो सकते हैं।

DNA की 3D फोल्डिंग में गड़बड़ी से जन्मजात रोगों का नया तंत्र सामने आया

विकासात्मक रोग के लिए एक व्यापक तंत्र यद्यपि ये निष्कर्ष जन्मजात हृदय रोग के बारे में नई जानकारी प्रदान करते हैं। शोधकर्ताओं का मानना ​​है कि यही मूल तंत्र अन्य विकासात्मक विकारों में भी शामिल हो सकता है। ब्रूनो कहते हैं, हमारा मानना ​​है कि हमने रोग के एक नए तंत्र का पता लगाया है। हमने दिखाया है कि एक प्रोटीन में थोड़ी सी भी कमी डीएनए ब्लूप्रिंट को गलत तरीके से मोड़ने का कारण बन सकती है और रोग का कारण बन सकती है। इसलिए, वर्तमान में आनुवंशिक उत्परिवर्तनों के कारण माने जाने वाले कई जन्म दोष वास्तव में डीएनए के 3डी गलत मोड़ने के कारण हो सकते हैं।

वैज्ञानिक अब जांचेंगे कि TBX5 भ्रूण विकास में DNA को कब करता है व्यवस्थित

निष्कर्ष बताते हैं कि कुछ आनुवंशिक उत्परिवर्तन न केवल व्यक्तिगत आनुवंशिक निर्देशों को बदलकर, बल्कि जीनोम की भौतिक व्यवस्था को बाधित करके भी रोग का कारण बन सकते हैं। आगे टीम यह निर्धारित करने की योजना बना रही है कि प्रारंभिक हृदय विकास के दौरान TBX5 पहली बार जीनोम को कब व्यवस्थित करना शुरू करता है। शोधकर्ता यह भी जानना चाहते हैं कि क्या जन्म दोषों से जुड़े अन्य प्रोटीन भी इसी तरह से डीएनए को आकार देते हैं। 

(इनपुट: ANI)

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